FARMACUARENTAL: Noticias

Uso de Fenofibrato para el tratamiento del cáncer.

El Fenofibrato es un fármaco comercializado en España con indicaciones hipotrigliceridemiante, hipocolesterolemiante y en hiperlipidemias mixtas en combinación con tratamiento no farmacológico¹. Sin embargo, se está utilizando también en la modalidad de “uso fuera de ficha técnica” para el tratamiento de tumores.

El uso fuera de ficha técnica contempla los casos en los que un medicamento autorizado para una determinada indicación se utiliza en otra patología o situación clínica o fisiológica diferente de la autorizada. Sólo se recurre a este uso en caso de carecer de alternativas terapéuticas autorizadas eficaces.

El mecanismo hipolipemiante de este fármaco está mediado por el ácido fenofíbrico (AF), metabolito activo del Fenofibrato generado por esterasas plasmáticas. El AF activa los receptores PPARα, que modulan la β oxidación de ácidos grasos, disminuyen las LDL y VLDL circulantes y aumentan la cantidad de HDL^{1, 2}. Además, disminuye la respuesta a la insulina modulando la captación de glucosa por los transportadores GLUT-4³. Estos mecanismos son también responsables de la actividad antitumoral. Sin embargo, se ha encontrado que otros activadores de PPARα no tienen tal actividad antitumoral.

Esto implica que el Fenofibrato actúa por otro mecanismo adicional independiente de PPAR α en los tumores. Wilk, A. y cols.² Descubrieron que el Fenofibrato, y no su metabolito activo AF, se acumula de forma selectiva en la mitocondria de células de glioblastoma, provocando un descenso de ATP que afecta gravemente a las funciones celulares. Las células tratadas con Fenofibrato durante 6 a 24h mostraron incapacidad de crecer a las 72 horas del tratamiento.

Por otro lado, se conoce que el Fenofibrato tiene actividad antiangiogénica^{4, 5,6} , lo que hace que se utilice para el tratamiento de distintos tumores en quimioterapia metronómica (tratamiento a dosis bajas y constantes de quimioterapia oral durante largos periodos de tiempo). Un ejemplo de uso controlado de este fármaco es el ensayo de Fase II llevado a cabo por Robison, N.J. y cols⁷. donde sometieron a 101 pacientes afectados por diferentes tipos de cáncer (edad media de 10 años) a quimioterapia metronómica a base de talidomida, Fenofibrato y celecoxib y ciclos a bajas dosis de etopósido y ciclofosfamida. Los resultados mostraron respuesta clínica con un perfil de toxicidad aceptable, especialmente en etapas no muy avanzadas de la enfermedad.

Siguiendo este esquema de tratamiento se están haciendo estudios para encontrar alternativas terapéuticas con Fenofibrato. El uso fuera de ficha técnica tiene las ventajas de que el fármaco ya está autorizado y por tanto, aunque las condiciones de uso sean diferentes, se conoce el perfil de toxicidad, siendo previsibles y prevenibles los efectos adversos derivados de su uso. Además, el gasto del desarrollo de la nueva aplicación clínica se limita a los ensayos clínicos, ya que etapas anteriores del desarrollo del fármaco se cubrieron con la primera autorización.

1. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), Centro de Información del Medicamento de la AEMPS (CIMA).

2. Wilk A, Wyczechowska D, Zapata A, Dean M, Mullinax J, Marrero L et al. Molecular Mechanisms of Fenofibrate-Induced Metabolic Catastrophe and Glioblastoma Cell Death. Molecular and Cellular Biology. 2014;35(1):182-198. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295376/pdf/zmb182.pdf

3. Ahmed W, Ziouzenkova O, Brown J, Devchand P, Francis S, Kadakia M et al. PPARs and their metabolic modulation: new mechanisms for transcriptional regulation?. J Intern Med. 2007;262(2):184-198. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2796.2007.01825.x/full

4. Fenofibrato en la retinopatía diabética: de los resultados clínicos al mecanismo de acción http://www.google.es/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiJoNPIv4HOAhWDbBoKHQq7AykQFggjMAE&url=http%3A%2F%2Fwww.elsevier.es%2Fes-revista-clinica-e-investigacion-arteriosclerosis-15-pdf-90193126-S300&usg=AFQjCNGLJSyBNaBsD09LoIq-jtf1wAI7Qw&bvm=bv.127521224,d.d2s

5. Advances in the Medical Treatment of Diabetic Retinopathy http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.358.92&rep=rep1&type=pdf

6. Pille J, Varet J, Vincent L, Mirshahi P, Legrand E, Opolon P et al. Fenofibrate inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Cellular and Molecular Life Sciences (CMLS). 2003;60(4):810-819. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12785728

7. Robison N, Campigotto F, Chi S, Manley P, Turner C, Zimmerman M et al. A phase II trial of a multi-agent oral antiangiogenic (metronomic) regimen in children with recurrent or progressive cancer. Pediatric Blood & Cancer. 2013;61(4):636-642. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4285784/#b10

Paracetamol de 1 gramo, por favor.

El paracetamol (o acetaminofen, ATC: N02BE 01) es uno de los medicamentos más vendidos a nivel mundial. En España, existen 237 medicamentos comercializados con este principio activo, sólo o en combinación con otros. De ellos, 118 son de venta sin receta y 119 bajo prescripción médica¹. Habitualmente en la Oficina de Farmacia acuden pacientes para que se les dispense paracetamol. Muy pocos son los que piden la presentación de 650 mg, y menos aún los que piden la de 500 mg. La dosis de 1 gramo es la que más se comercializa, tanto por prescripción médica como en medicamentos que no la requieren. Si atendemos a la posología, las fichas técnicas recomiendan no exceder 3 ó 4 gramos al día. Esto supone alcanzar la dosis máxima recomendad a nivel mundial por todas las agencias sanitarias. La toxicidad hepática del paracetamol debida a su metabolito tóxico N-acetil parabenzoquinona imina es ampliamente conocida. Las notificaciones de fallo hepático agudo por paracetamol oscilan mucho entre regiones geográficas. Por ejemplo, constituyeron el 13’5% de las notificaciones en Madrid² entre 1992 y 2013, y el 48% en EE.UU entre 1998 y 2003³.

El hecho de que se comercialice de esta forma ha llevado a una sobreexposición de la población a este medicamento, perdiendo la población el “miedo” a sus efectos adversos, y abusando de él. En la ficha técnica de los medicamentos que sólo contienen paracetamol, la indicación que aparece es la siguiente: “tratamiento sintomático de dolor leve a moderado. Estados febriles”. Es decir, que medicamentos que contienen desde 500 mg a 1 g de paracetamol son eficaces tanto como analgésicos como antipiréticos¹.

Como farmacéuticos o futuros farmacéuticos es recomendable que en nuestra práctica habitual tanto en la oficina de farmacia como en el consejo que nos puedan pedir fuera de ella, conozcamos y recomendemos el uso moderado de paracetamol, tratando siempre de evitar alcanzar la dosis máxima de 4 gramos al día, y por supuesto, no excederla en ningún caso. Esto es especialmente importante en pacientes con insuficiencia hepática, alcoholismo crónico o medicamentos que combinan derivados opioides con paracetamol.

Dosis de paracetamol máximas recomendadas en diferentes situaciones clínicas⁴:

Peso del paciente	Dosis por administración	Volumen por administración	Dosis Máxima Diaria
≤ 10 kg	7,5 mg/kg	0,75 ml/kg	30 mg/kg
> 10 kg a ≤33 kg	15 mg/kg	1,5 ml/kg	60 mg/kg sin exceder 2 g
> 33 kg a ≤50 kg	15 mg/kg	1,5 ml/kg	60 mg/kg sin exceder 3 g
> 50 kg (más factor de riesgo hepático)	1 g	100 ml	3 g
> 50 kg (SIN factor de riesgo hepático)	1 g	100 ml	4 g